19 Haziran 2023 – Burunlar mağaralar gibidir – bükülür, döner, hiçbiri tıpatıp aynı değildir. Ama birinin burun deliğinden geçerseniz, şaşırtıcı derecede genişleyen bir alan keşfedeceksiniz.
Austin’deki Texas Üniversitesi’nde moleküler eczacılık ve ilaç dağıtımı profesörü olan PhD Hugh Smyth, “Burun boşluğunun boyutu büyük bir mendille hemen hemen aynı,” dedi.
Bu boşluğu ilaçla iyice kaplamak, hızlı ve etkili bir emilimle sonuçlanarak burnun iç odasını ilaç dağıtımı için çekici bir hedef haline getirebilir.
Smyth, “Çok erişilebilir bir doku ve çok fazla kan akışı var” dedi. “Başlangıç hızı genellikle enjeksiyonlar kadar hızlı olabilir, bazen daha da hızlı olabilir.”
İlaçları burnunuzdan almak yeni bir şey değil. Onlarca yıldır alerjiler veya enfeksiyonlar gibi yerel rahatsızlıkları tedavi etmek için burun deliklerimize çeşitli spreyler sıktık. Eskiler bile burun yolunda bilgelik gördüler.
Ancak son zamanlarda burun, vücudun geri kalanına, hatta zor bir hedef olan beyne bile bir geçit olarak bilimsel ilgi gördü.
Sonuç: Bir gün, teneffüs terapileri hap yutmak kadar rutin hale gelebilir.
Nazal yol hızlı, iğnesiz ve kullanıcı dostudur ve genellikle diğer yöntemlerden daha küçük bir doz gerektirir, çünkü ilaç‘Sindirim sırasında gücünü kaybederek sindirim sisteminden geçmek zorunda değildir.
Ama zorluklar var.
Ne kadar zor olabilir?
1800’lerden beri çoğunlukla değişmeyen eski tarz burun spreyleri, derin burun uygulaması için biçilmiş kaftan değildir. “Teknoloji nispeten sınırlıdır çünkü siz‘şimdi tek bir püskürtme başlığım var,” dedi Michael HindlePhD, Virginia Commonwealth Üniversitesi’nde eczacılık profesörü.
Bu geleneksel cihazlar (parfüm püskürtücülere benzer), ilaçları sürekli olarak burun içindeki nazal valv adı verilen alt ve orta bölümlerin ötesine itmez – eğer bunu yaparlarsa: 2020’de Rinoloji çalışmakgeleneksel burun spreyleri burnun yalnızca bu ilk bölümüne ulaştı, inmek için ideal olmayan bir nokta.
Nazal valvin içinde yüzey deri benzeridir ve çok iyi emilmez. Dar tasarımı hava akışını yavaşlatarak parçacıkların dokunun akciğerler gibi damarlı ve gözenekli olduğu daha derin bölgelere hareket etmesini engeller.
Bu yapısal engeli aşsanız bile, başka engeller kalır.
Burnunuz bir şeyleri dışarıda tutmak için tasarlanmıştır. Smyth, burun kılı, kirpikler, mukus, hapşırma, öksürme – bunların tümü “ilaçların burun boşluğuna eşit şekilde dağıtılmasını zorlaştırır” dedi. “Sprey, daha derin bölgelere ulaşmadan önce filtrelenir”, potansiyel olarak emilmek yerine burun deliklerinden damlar.
Karmaşık olan, her insanın burnunun ne kadar farklı olduğudur. 2018 yılında yapılan bir çalışmada Smyth ve bir araştırma ekibi, insanların burun boşluklarının 3D baskılı modellerini oluşturdu. Çok çeşitliydiler. “Burun boşlukları boyut, uzunluk ve iç geometri bakımından çok farklıdır” dedi. “Bu, belirli alanları hedeflemeyi zorlaştırıyor.”
Püskürtme başlığını dikkatli bir şekilde konumlandırmak yardımcı olsa da, çok sert bir şekilde burnunuzu çekmek (burun deliklerini daraltmak) gibi küçük bir şey bile spreylerin emici derin bölgelere ulaşmasını engelleyebilir.
Yine de, faydalar, araştırmacıları bir yol bulmaya zorlamak için yeterlidir.
Hindle, “Bu gerçekten de uğraştığımız bir ilaç dağıtım sorunu,” dedi. “Duyduğumuz yeni formülasyonlar değil. Farklı burun bölgelerini hedeflemeye çalışan yeni cihazlar ve dağıtım yöntemleri.”
Malların Teslimi
Son zamanlarda John Hoekman, Washington Üniversitesi’nin eczacılık programında nazal ilaç dağıtımını inceleyen bir yüksek lisans öğrencisiydi. Deneylerinde, ilaçların hedeflenen bölgeye bağlı olarak farklı şekilde dağıldığını fark etti – üst burun boşluğunu hedeflemek emilimde ani bir artışa yol açtı.
Sonuçlar, Hoekman’ı geleceğini nazal ilaç dağıtımı konusunda riske atmaya ikna etti.
2008 yılında, henüz lisansüstü okuldayken, şimdi Impel İlaç olarak bilinen kendi şirketini kurdu. 2021’de Impel ilk ürünü olan migren için bir burun spreyi olan Trudhesa’yı piyasaya sürdü. İlacın kendisi – dihidroergotamin mesilat – pek yeni olmasa da, migren rahatlatmak için kullanılır 1946’dan beri, genellikle acil serviste, genellikle bir IV yoluyla teslim edildi.
Ancak Hoekman’ın POD cihazı ile – hassas koku iletiminin kısaltması – ilaç hasta tarafından burun yoluyla verilebilir. Bu genellikle daha az yan etki ile daha hızlı, daha güvenilir rahatlama anlamına gelir. Hoekman, “Dozu düşürmeyi ve genel emilimi iyileştirmeyi başardık” dedi.
POD’un nozulu, yumuşak, dar bir duman püskürtmek için tasarlanmıştır. Gazla çalışır, yani hastalar don‘Doğumu sağlamak için herhangi bir özel şekilde nefes almak zorunda değilsiniz. İlaç, burun valfinden geçerek üst burun boşluğuna geçebilir.
Başka bir şirket – OptiNose – sıvı veya kuru toz ilaçları burnun derinliklerine iten “çift yönlü” bir dağıtım yöntemine sahiptir.
Hindle, “Memeyi burnunuza sokuyorsunuz ve ağızlıktan üflerken yumuşak damağınız kapanıyor” dedi. Boğaz kapalıyken, “ilacın gidebileceği tek yer bir burun deliğinden girip diğerinden çıkmak ve burun geçitlerinin her iki tarafını kaplamak.”
Cihaz yalnızca migren için bir toz olan Onzetra Xsail için mevcuttur. Ancak başka bir uygulama yolda.
Mayıs ayında OptiNose, FDA’nın sistemi sinüslere bir steroid yönlendirmek için kullanan Xhance’i gözden geçirdiğini duyurdu. Bir klinik çalışmada, ilaç-cihaz kombinasyonunu deneyen kronik sinüzitli hastalar, tıkanıklık, yüz ağrısı ve iltihaplanmada bir düşüş gördü.
Beyni Hedeflemek
Bu migren ilaçlarının her ikisinin de – Trudhesa ve Onzetra Xsail – üst burun boşluğuna nüfuz ettiği düşünülmektedir. Koku alma ampulüne bağlanan bir nöron tabakası olan koku alma bölgesini burada bulacaksınız. Gözlerin arkasında bulunan bu iki sinir demeti kokuları algılar.
Hoekman, “Koku alma bölgesi neredeyse beynin arka kapısı gibidir” dedi.
“Kan-beyin bariyerini” (en hayati organlar için bir tür TSA kontrol noktası) atlayarak, doğrudan bir yol sunar – sadece doğrudan yol, aslında – vücudun açıkta kalan bir bölgesi ile beyin arasında. Yani ilaçları burun boşluğundan doğrudan merkezi sinir sistemine taşıyabilir.
Burundan beyine tedaviler, Parkinson hastalığı, Alzheimer veya anksiyete gibi merkezi sinir sistemi bozuklukları için oyunun kurallarını değiştirebilir.
Ancak koku alma bölgesine ulaşmak herkesin bildiği gibi zordur. “Burnunuzdaki damar sistemi büyük bir otoyol gibidir ve koku alma sistemi bir yan sokak gibidir,” diye açıkladı Hoekman. “Neye izin vereceği konusunda çok sınırlayıcı.” Bölge ayrıca küçüktür ve burun boşluğunun yüzey alanının sadece %3 ila %10’unu kaplar.
Yine POD, “hassas koku iletimi” anlamına gelir. Ancak cihaz, adından da anlaşılacağı gibi bölgeye lazer odaklı değil. “Biz‘olduğumuz aşamada değiliz‘Hindle, “burundaki tek bir hedef bölgeye özel olarak teslim edebiliyoruz” dedi.
Sırasında gitmekKoku alma bölgesine doğru ilerleyen ilacın bir kısmı diğer bölgeler tarafından emilecek ve daha sonra vücutta dolaşacaktır.
Hoekman, “Üst burun boşluğuna koyduğumuz ilacın yaklaşık %59’u kan dolaşımına karışıyor” dedi.
Janssen Pharmaceuticals’ın Spravato – ilaca dirençli depresyon için bir burun spreyi – benzer şekilde çalıştığı düşünülüyor: Bazıları koku alma sinirleri yoluyla doğrudan beyne giderken, geri kalanı kan damarlarından geçerek daha dolambaçlı bir yol izliyor. sisteminizde dolaşmak için.
İğnesiz Bir Seçenek
Bazen kan dolaşımı dır-dir ana hedef. Burnun orta ve üst uzantıları çok damarlı olduğu için ilaçlar hızla emilebilir.
Bu, özellikle zamana duyarlı koşullar için değerlidir. “Bir şeyi burundan verirseniz, 15 ila 30 dakika içinde en yüksek alımı elde edebilirsiniz” dedi Hoekman.
Aşırı dozda opioidin etkilerini hızla tersine çevirmek için bir nalokson patlaması sağlayan Narcan burun spreyi alın. Veya Noktiva burun spreyi. Yatmadan sadece yarım saat önce alındığında, gece sık idrara çıkmayı önleyebilir.
“Kurtarma tedavileri” olarak bilinen bir grup nöbet durdurucu sprey de vardır. Biri, burun hücreleri arasındaki boşluğu geçici olarak gevşeterek, nöbet ilacının damarlardan hızla emilmesini sağlayarak çalışır.
Bu sistemik erişim aynı zamanda aksi halde enjekte edilmesi gereken biyolojik ilaçlar gibi ilaçlar için de potansiyele sahiptir.
Aynı şey aşılar için de geçerli. Burun boşluğu içindeki mukozal doku, enfeksiyonla savaşan lenfatik sisteme doğrudan erişim sağlayarak burnu belirli virüslere karşı aşılama için birincil hedef haline getirir.
Virüslere Karşı Koruma Soluma
Son zamanlarda artan ilgiye rağmen, nazal aşılar zorlu bir başlangıçla karşı karşıya kaldı. İlk nazal grip aşısı 2001 yılında piyasaya çıktıktan sonra, potansiyel toksisite ve bir tür yüz felci olan Bell felci raporları nedeniyle geri çekildi.
FluMist 2003’te geldi ve o zamandan beri sorunlarla boğuşuyor. Zayıflatılmış canlı virüs içerdiğinden grip benzeri yan etkiler oluşabilmektedir. Ve her zaman işe yaramaz. 2016-2017 grip sezonunda FluMist, çocukların yalnızca %3’ünü korudu ve CDC’ye tavsiyede bulunmasını istedi aykırı o yıl burun yolu.
FluMist’in neden bu kadar isabetli olabileceği tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak genel olarak, burun bir etkinlik sorunu oluşturabilir. Hindle, “Burun çok hızlı dönüyor” dedi. “Yatırdığımız her şey genellikle 15 ila 20 dakika içinde taşınır.”
Çocuklar için – iğne kullanmamanın büyük hayranları – kronik burun akıntısı bir sorun olabilir. Tulane Üniversitesi’nde intranazal pnömoni aşısı geliştiren tıp ve pediatri profesörü Jay Kolls, “Burnuna fışkırtırsanız muhtemelen sümüklerinden geri çıkacaktır” dedi.
Buna rağmen, dünya burundan giren bir virüs tarafından kapatıldıktan sonra, burun aşıları araştırmacılar arasında sıcak bir konu haline geldi.
Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde bir immünolog olan Dr.
Nazal aşılar, giriş noktasına bir bağışıklık bariyeri koyarak vücudun geri kalanına erişimi engelleyerek bu sorunu çözebilir. “Enfeksiyonu, yalnızca hastalığı önlemekle kalmayacak, aynı zamanda potansiyel olarak bulaşmayı da önleyecek kadar erken eziyorsunuz” dedi.
Ve Evet, Nazal COVID Aşısı Yolda
Mart 2020’de Diamond’ın ekibi, nazal bir COVID aşısı keşfetmeye başladı. Hayvanlarda umut verici sonuçlar, bir aşı geliştirme şirketini teknolojiyi lisanslamaya sevk etti. Ortaya çıkan burun aşısı – COVID için ilk – Hindistan’da hem birincil aşı hem de güçlendirici olarak onaylandı.
Burun pasajlarında bulunan bir tür antikor olan IgA akışını ve burundaki yüzey dokusunun hemen altında beklemede olan bağışıklık hücreleri olan yerleşik hafıza T hücrelerinin üretimini uyararak çalışır.
Buna karşılık, enjekte edilen aşılar çoğunlukla solunum sistemine girmek için mücadele eden IgG antikorları üretir. Sadece küçük bir kısım – tahmini olarak %1 – tipik olarak buruna ulaşır.
Aşılarla birlikte burun aşıları da kullanılabilir. İkincisi, tüm vücudu karşı koymaya hazırlayabilirken, bir burun spreyi bu bağışıklık korumasını mukozal yüzeylere çekebilir.
Burun teknolojisi, tüberküloz veya sıtma gibi enfeksiyonlar için daha etkili aşılar sağlayabilir ve hatta yeni – bazen şaşırtıcı – koşullara karşı koruma sağlayabilir.
İçinde 2021 Doğa çalışmak, fentanilden türetilen bir intranazal aşı, aşırı dozu önlemede enjekte edilen bir aşıdan daha iyiydi. “Akıllı bir kimya sayesinde, ilaç [in the vaccine] artık fentanil değil, ”diyor çalışma yazarı Elizabeth Norton, PhD, Tulane Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde mikrobiyoloji ve immünoloji profesörü. “Ancak bağışıklık sisteminin buna karşı hala bir antikor yanıtı var.”
Bunun gibi yeni uygulamalar, nazal ilaç dağıtımının geleceğini temsil ediyor.
“Astım veya KOAH’ta yenilik yapmayacağız. Buruna yerel teslimatta yenilik yapmayacağız,” dedi Hindle. “İnovasyon ancak yeni koşulları ele almaya çalışırsak gelir.”